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Epatite C e terapie di nuova generazione: l’ultimo passo verso l’eradicazione?

Intervista al Dott. Giancarlo Orofino

Per più di un decennio la risposta farmacologica all’infezione da virus dell’epatite C (HCV) è stata rappresentata dalla somministrazione sinergica di Peg-Interferone (PEG-IFN) e Ribavirina (RBV), secondo una strategia anti-retrovirale (blocco indiretto della replicazione all’interno delle cellule infette e conseguente ostacolo alla diffusione del virus ad altre cellule) e, allo stesso tempo, immunologica (attivazione del sistema immunitario contro l’agente patogeno).

Come ogni processo rivoluzionario che si rispetti, l’innovazione terapeutica anti-epatitica ha dapprima vissuto una fase prodromica rappresentata dall’introduzione degli inibitori di proteasi di I generazione (Boceprevir e Telaprevir), farmaci anti-virali ad azione diretta capaci di inibire la proteasi NS3, fondamentale per l’innesco del processo replicativo virale. Nonostante i limiti non trascurabili di tali farmaci (efficaci quasi esclusivamente sul genotipo 1 di HCV e soggetti a rapida resistenza virologica quando somministrati in monoterapia, pertanto da somministrarsi necessariamente in combinazione con il trattamento standard PEG-IFN/RBV con conseguenti effetti collaterali rilevanti), l’avvento degli inibitori di proteasi fu fondamentale nell’indicare la direzione verso un trattamento anti-virale diretto efficace.

Fu così che, sul calare del 2013, irruppe nel panorama clinico-farmacologico mondiale Sofosbuvir, inibitore dell’RNA polimerasi RNA-dipendente (NS5B), enzima essenziale per la replicazione virale. Seppur non utilizzabile in monoterapia, tale farmaco segnò l’inizio di un decisivo processo evolutivo nel campo del trattamento anti-HCV. La successiva introduzione, dal 2015 al 2017, di terapie orali di nuova generazione sarebbe stata infatti destinata a cambiare per sempre la storia dell’infezione da virus dell’epatite C, nonché la storia e lo stato di salute dei pazienti affetti da malattia cronica.

Da qui, da quello che qualcuno avrebbe definito “un piccolo passo per l’uomo, un grande passo per l’umanità”, da questo metaforico allunaggio nell’ambito della ricerca terapeutica finalizzata alla cura dell’epatite C cronica, l’idea di approfondire rivolgendoci a chi quotidianamente sta constatando gli effetti delle terapie di nuova generazione sotto l’aspetto del decorso clinico, nonché del cambiamento della qualità della vita dei pazienti.

Ecco, dunque, l’intervista al Dott. Giancarlo Orofino, infettivologo dell’ospedale Amedeo di Savoia di Torino.

1. Quali sono ad oggi le terapie di nuova generazione disponibili per il trattamento dell’epatite C? Su quali meccanismi biomolecolari si basa la loro azione farmacologica?

Bisogna rilevare come la ricerca sull’HIV portata avanti negli ultimi 30 anni abbia prodotto notevoli effetti anche nell’ambito di altre patologie di origine virale, grazie alla comprensione di meccanismi fondamentali alla base di molte patologie da virus ad m-RNA e, ancor di più, a r-RNA, come l’HCV. Dunque i farmaci di ultima generazione mostrano oggi un’efficacia straordinaria in quanto concepiti a partire da uno studio e da una conoscenza del nemico da combattere approfondita nel corso del tempo. Sono stati compresi i meccanismi replicativi e i processi biomolecolari cruciali, potendo dunque approdare ad un trattamento capace di agire su di essi, anziché continuare con strategie terapeutiche generali o rivolte a sostenere il sistema immunitario.

Tali farmaci, raggruppati all’interno della nomenclatura DAA (Direct Antiviral Agents), stanno ottenendo risultati al di sopra delle previsioni più rosee, confermando anche nella pratica clinica ciò che era stato rilevato nei trials. Parliamo, infatti, di terapie che riescono a guarire più del 95-98% dei pazienti trattati (la rimanente percentuale spesso è dovuta ad una inadeguata compliance al trattamento o ad eventuali effetti collaterali). Le cure utilizzate fino a pochi anni fa si basavano su farmaci immunomodulanti, come l’Interferone, caratterizzati da un’efficacia notevolmente ridotta rispetto a quella raggiunta dai farmaci di nuova generazione, oltre che da una svariata gamma di effetti collaterali talvolta anche importanti.

2. Quali pazienti attualmente hanno accesso a tali protocolli terapeutici rientrando nei criteri di rimborsabilità da parte del SSN?

Dal Giugno 2017 sono disponibili per tutti i pazienti con infezione da HCV i nuovi farmaci ad azione diretta, ottimamente tollerati, con efficacia altissima (>95%). Questo è un esempio, a mio modesto avviso, di una gestione oculata della sanità pubblica che ha visto protagonisti il Ministero della Salute, l’AIFA e il mondo dell’associazionismo legato all’epatite C, protagonista di una forte campagna che ha portato al raggiungimento di questo importante risultato. In particolare penso sia rilevante sottolineare il modello attuato, ossia è stato intavolato un confronto tra l’Agenzia del farmaco e le compagnie produttrici finalizzato ad un drastico abbassamento del costo dei farmaci. In tal modo, al termine di una trattativa protratta, si è giunti ad una stabilizzazione del prezzo del ciclo intero di trattamento ad una cifra intorno ai 7.000 euro. Le aziende che non si sono mostrate sensibili a tale richiesta sono state escluse dalla trattativa.

Con i trattamenti attuali viene assicurato a tutti i pazienti uno standard di cure estremamente elevato, con la reale possibilità di rendere effettivo l’obiettivo di eradicazione dell’HCV entro 3 anni. Gli stakeholders della sanità stimano che oggi in Italia ci siano tra le 240.000 e le 250.000 persone affette, stimando dunque di poter eradicare completamente il virus nell’arco di 3 anni attraverso lo stanziamento di 500.000.000 di euro finalizzati al trattamento di ogni singolo paziente sul territorio nazionale (circa 80.000 pazienti trattati/anno). Ricordiamo che l’epatite C è una delle principali cause di cirrosi epatica, con le relative connessioni susseguenti nell’ambito dello sviluppo di patologia oncologica, piuttosto che di necessità di trapianto; si tratta, dunque, di un investimento importantissimo in termini di salute pubblica, aumento dell’aspettativa e della qualità di vita dei pazienti, nonché, parallelamente, di risparmio di risorse sanitarie ed assistenziali.

Rimangono ancora alcune problematiche legate alla gestione dei pazienti (carico di lavoro molto gravoso che si è abbattuto sui medici a fronte di isorisorse) e alla distribuzione dei centri di cura ancora piuttosto disomogenea sul territorio nazionale, ma si tratta in ogni caso di un importante passo in avanti nel percorso di cura ed eradicazione della patologia.

3. Per quanto concerne la prevenzione e la divulgazione a carattere informativo, dal suo punto di vista si parla abbastanza di HCV nella popolazione o esiste ancora un’ampia area grigia di disinformazione su tematiche fondamentali come modalità di contagio, comportamenti a rischio, procedure essenziali per la diagnosi e rischi evolutivi?

Molti studi stanno dimostrando come comprendere le reali cause e i reali meccanismi alla base del contagio non sia semplice. Questa limitata conoscenza dei differenti aspetti epidemiologici della malattia si riflette anche sulla popolazione generale. È noto il nesso che lega tra loro la trasmissione e il contatto per via ematica tra soggetti, mentre ad esempio costituiscono ancora una zona grigia i fenomeni legati ai rapporti sessuali.

4. Esiste una relazione tra condizioni sociali del soggetto e rischio di infezione?

Anche per l’epatite C vige la regola che vuole che là dove vi sia una peggiore condizione socio-culturale si tenda ad avere anche un maggior ritardo nella diagnosi e un minor ricorso alle cure. Inoltre, per quanto riguarda il fegato là dove vi sono condizioni sociali peggiori tendiamo ad avere più frequentemente la presenza di fattori aggravanti, come l’obesità, l’alcolismo, l’abuso di sostanze, il fumo.

Bisogna comunque sottolineare come l’HCV, così come osservato per l’HIV, tenda ad essere diffuso a livello trasversale nella popolazione. Sicuramente elementi come le condizioni sociali degradate e la tossicodipendenza favoriscono l’acquisizione del virus, ma non bisogna dimenticare che in passato moltissime persone sono state contagiate attraverso trasfusioni o per via iatrogena e/o per cause sconosciute. In tal senso è riconoscibile un pool di pazienti piuttosto ampio anche all’interno della classe media o medio-alta.

Al tempo stesso le nuove terapie agiscono trasversalmente con ottima efficacia in tutti i soggetti, il punto critico è però riuscire ad intercettare le persone che vivono in condizioni sociali complesse, condurle alla terapia e far comprendere l’importanza della cura ai fini di una buona aspettativa e qualità di vita futura (ricordiamo che differentemente il rischio di un’evoluzione in cirrosi o carcinoma epatico è estremamente alto).

Il nostro centro si caratterizza per una forte esperienza anche nell’ambito della cura di soggetti con importanti problematiche sociali, come tossicodipendenti in cura presso il SERT, dunque persone che spesso ancora usano sostanze. Cerchiamo di portare avanti un lavoro di èquipe con gli altri colleghi in modo tale da poter meglio adeguare la terapia alle caratteristiche del paziente, cercando di evitare una nuova assunzione di sostanze o una re-infezione che invaliderebbero l’impegno terapeutico ed assistenziale. Diviene quindi fondamentale anche l’aspetto educazionale, ovvero un approccio al paziente che favorisca la comprensione dell’importanza del percorso terapeutico per la sua stessa salute.

5. Essere affetti da infezione da HCV nel 2017: secondo la sua vasta esperienza si tratta ancora oggi di una patologia soggetta a forte stigma culturale da parte della società?

Esiste un importante stigma da parte della società, così come per molte altre patologie infettive. Esiste ancora oggi, in particolar modo in alcune culture, una forma più o meno conscia di colpevolizzazione dell’ammalato.

Ciò può generare un certo pudore nel soggetto a sottoporsi ai controlli necessari per un’eventuale diagnosi precoce, probabilmente a causa del timore di scoprirsi affetto e doversi dunque giustificare agli occhi della società. Tale fenomeno può dunque portare ad un ritardo nella diagnosi, con tutte le possibili ripercussioni del caso. Oggi, però, alla luce del progresso terapeutico in questo campo, molte persone, uscendo dalla concezione di incurabilità dell’epatite C, iniziano a prendere l’iniziativa per sottoporsi ai controlli di base, intendendo approfondire il proprio stato di salute così da favorire la diagnosi precoce.

6. Il grado di compliance dei pazienti alla terapia è aumentato con le terapie di nuova generazione?

Sicuramente la grande tollerabilità dei nuovi farmaci ad azione diretta anti-virale e regimi che si basano su addirittura solo 8 settimane di trattamento stanno favorendo l’aderenza terapeutica: la percezione dell’efficacia della cura e gli scarsi effetti collaterali sono infatti fattori correlati ad una buona adesione.

Gli unici effetti collaterali importanti che abbiamo fino ad oggi riscontrato si sono verificati in pazienti con malattia molto avanzata. In essi la rapida caduta della replicazione virale e il rapido miglioramento clinico fegato paradossalmente potrebbero portare ad un peggioramento della condizione epatica. Si tratta comunque di una percentuale piuttosto ristretta di casi. Sono però un ricordo ormai lontano le gravi complicazioni arrecate dai regimi a base di Interferone e Ribavirina, causa di frequenti interruzioni delle cure per tossicità.

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